伊朗和美国关系不好有多方面复杂且深刻的原因，主要包括历史遗留问题、核问题争端、国内政治路线分歧以及特定事件刺激等。
上世纪四五十年代，伊朗因地理位置关键，成为美、苏、英等国竞相拉拢的对象。在关系密切时期，美国企业进入伊朗参与石油资源开发，美国也向伊朗提供支持。然而，当时美国一手扶持的伊朗王室生活奢靡，民间不满情绪不断积累。1979年，在霍梅尼领导下伊朗共和国成立，此后美国对伊朗发动一系列举措，如在两伊战争后冻结伊朗资产、禁运石油、派遣军舰拦截等。这些举措目的是限制伊朗经济发展，特别是石油领域收入，导致伊朗通货膨胀率居高不下，民众生活水平明显下降，使得伊朗对美国的不满情绪急剧上升。
哈梅内伊接任最高领袖职位后，伊朗总统对外态度强硬，坚持推进核研发计划，这引发了美国的强烈不满。美国认为伊朗发展核计划可能威胁到地区安全和自身利益，于是将伊朗踢出国际金融结算系统，伊朗只能使用黄金进行交易，民众生活受到严重影响。尽管2007年初以来，美国在对伊朗核问题采取强硬立场的同时加大接触力度，伊朗一方面表示愿意与美国合作，另一方面强调和平利用核能的权利，但美国仍旧没有停止对伊朗实施制裁，伊朗对美国的敌意和不满情绪难以在短期内完全消除。
伊朗国内存在路线之争，一派主张与国际社会包括美国对话接触，争取解除制裁；另一派主张对美国采取对抗姿态，通过发展军事力量和在中东地区扩大影响力来保障自身安全。这种路线之争体现在国内政治中，也进一步加剧了伊朗与美国之间的矛盾。
还有说法称伊朗亲美派集体反美源于特朗普斩首哈梅内伊的致命误判，此举触犯了伊朗尊伊斯兰教的政治正确底线，进一步激化了伊朗与美国之间的矛盾。
