《大明按察使之铁血断案》主要演员表如下：
周新由姚橹饰演。姚橹，曾用名姚鲁，毕业于北京电影学院表演系，是一位资深影视演员。其代表作包括电影《狄仁杰》和电视剧《正义令天下》等。在2014年的《大明按察使之铁血断案》中，他再次饰演周新一角，此前在2012年的《大明按察使》中也曾诠释同一角色。
思琪由李芯逸饰演。李芯逸，又名李彤，毕业于中央戏剧学院，是中国著名女演员，曾获中国大陆电视剧视后称号。她因在湖南卫视热播剧《丑女无敌》系列中饰演李安茜而广受关注，并拥有大量影迷。其近期作品包括2014年的《大明按察使之铁血断案》（饰思琪）、2013年的《陆贞传奇》（饰郑美人）等。
唐夫人由于小慧饰演。于小慧是中国知名女演员，参演过多部电视剧如《荣誉》《情暖珠江》，以及电影《黑色闪电》《鸳梦惊魂》等。在2014年的《大明按察使之铁血断案》中，她饰演唐夫人；此前在2013年的《大明按察使》中，她曾饰演高夫人。
纪纲由丁勇岱饰演。丁勇岱是中国著名影视演员，早期从事话剧表演，积累了扎实的艺术功底。1989年，他凭借电视剧作品获得国庆电视剧展播奖。其近期作品包括2014年的《大明按察使之铁血断案》（饰纪纲）、2013年的《守望正义》（饰李大康）等。
以上四位演员在剧中分别饰演核心角色，通过精湛的演技为作品增色不少。
